肢体高压电损伤后的动脉造影改变
作者：闫东 范承经 袁曙光 李常茂 普成荣 韩正林 陈从云
单位：
闫东、范承经、袁曙光、李常茂、普成荣、韩正林 650101 昆明医学院第二附属医院放射科；陈从云 烧伤科
关键词：烧伤；动脉造影
马蔺子素放射增敏临床研究协作组
马蔺子素放射增敏临床研究协作组
【摘要】目的：评价马蔺子素胶囊对头颈、胸部肿瘤放疗治疗的增敏作用及毒副反应。方法：1880例经病理确诊的肿瘤病人被随机地分为治疗组和对照组，两组病人均采用相同的设野和放射剂量。治疗组在放疗的同时给予140mg(M2·d),对照组单纯放疗。采用增敏比(ER)和肿瘤的局部控制率(CR，或CR+PR)作为增敏的评价指标。结果：治疗组和对照组病人临床特征均无差别。治疗组中鼻咽癌、头颈癌病人的原发灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.06～1.28；治疗组肺癌和食道癌病人原发灶半量放疗的有效率比对照组明显为优(67.52%比45.58%和52.32比25.31%)，全量放疗结束时的CR率亦较对照组明显提高(36.04%比10.23%和50.77%比23.13%)，在转移灶方面，显示治疗组鼻咽癌人转移灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.05～1.27；内脏肿瘤中治疗组肺癌病人转移灶的半量有效率和全消率均优于对照组。在毒性反应方面，治疗组在消化道方面的毒副反应如恶心、呕吐、腹泻等较对照组多。结论：该药对鼻咽癌、头颈癌、肺癌和食道癌原发灶和鼻咽癌、肺癌的转移灶均具有放射增敏作用。本次观察只限临床近期疗效的比较，是否可以提高远期疗效，尚有待进一步随访观察。
, 百拇医药
中图号：R730.55
Clinical study on the radiosensitive effect of irisquinones (Iq7611)
Zhang Li, Mao Zhida, Zhang Enpi, et al
Cancer Center Sun Yat-Sen University of Medical Science, Guangzhou 510060
【Abstract】 Purpose: A prospective clinical trial was conducted to evaluate the radiosensitive effect and the toxicity of Irisquinones (Iq7611) in the treatment of non- small cell lung cancer (NSCLC), esophagus carcinoma, head and neck cancer (HNC), nasopharyngeal carcinoma (NPC). Method and Materials: 1880 cases of pathological proven malignancies were randomized divided into study group or control group. The dosage and method of radiation are identical in the two groups. For the study group, patients were treated with radiotherapy combined Irisquinones 140 mg(M2· d). Patients in the control group received radiotherapy alone. Enhancement Ratio (ER) and local control of primary and metastatic disease severed as target for evaluating the radioseneitive effect of this drug. Result: 510 cases of NPC, 106 cases of HNC, 412 cases of NSCLC, 643 cases of esophagus carcinoma and 209 cases of other malignancies were treated. The patient's characteristics were similar in both arm. For patients with NPC and HNC in study group, average PR and CR radiation dosage、 CR rate of primary disease were superior than that in control group. Enhancement Ration ranged between 1.06 to 1.28; For patients with NSCLC and esophagus carcinoma, the response of half dosage (67.52% v 45.58% and 52.32% v 25.31% ) and CR rate (36.04% v 10.23% and 50.77% v 23.13% ) of primary disease were also superior in study group compared with control group. In study group, average PR and CR radiation dosage、 CR rate of NPC metastatic disease were better than in control group. Enhancement Ratio (ER) were 1.05～ 1.27 (for NPC metastatic disease). The response of metastatic disease for NSCLC patients were better in study group than in control group. Patients in study group had more gastrointestinal side effects such as nausea, vomiting and diarrhea, but the side- effects were mild and well tolerated. Conclusion: This study confirmed that Irisquinones (Iq7611) has radiosensitive effect in the treatment of primary tumor for patients with NPC, HNC, NSCLC and esophagus carcinoma as well as in the treatment of metastatic disease for patients with NPC and NSCLC. However, the role of combine radiotherapy and Iq7611 on long term survival remains to be answered.
, 百拇医药
Key Words: Irisquinones; Radiosensitizer; Radiotherapy
前期研究结果显示[1]：马蔺子素胶囊对头颈癌原发灶的放射治疗具有增敏效果，能加速病灶的缩小，增加病灶的全消率；对肺癌、食道癌等内脏肿瘤原发灶的放射治疗具有增敏效果，能增加放疗半量时的有效率(CR+PR)及放疗结束时病灶的全消率。为进一步评价该药的临床作用及毒副反应，由中山医科大学附属肿瘤医院牵头，组织43家单位组成临床协作组，对该药进行了扩大病例的Ⅲ期临床研究。现将研究结果总结报告如下：
1 资料与方法
1.1病人的选择
经组织学或细胞学证实，过去未放疗过的肿瘤病人，年龄>14岁，身体功能状态(Performens Status PS)0～2级，外周血、肝、肾功能正常。病人有可测量病灶，以往治疗停止>30天。病人有以下情况者不应进入本试验：妊娠、哺乳期妇女及儿童，有放疗禁忌症者拒绝参加本临床研究者。
, 百拇医药
1.2病例与病种
本临床研究将收治的肿瘤分为两大组。一组为体表肿瘤组，指体表有可评价病灶的病人(包括鼻咽癌(NPC)、头颈癌(HNC)、及部分其他肿瘤)；另一组为内脏肿瘤组，指体表无可评价病灶而内脏有可评价病灶的病人(包括肺癌、食管癌、脑瘤及部分内脏肿瘤)。每组随机分为治疗组和对照组。
1.3治疗方案
1.3.1服药方法及剂量：病人随机分为两组，治疗组给予马蔺子素胶囊140mg/M2，每天分两次口服。放疗前后各一次，服药时间从放疗开始至放疗结束，对照组病人单纯放疗。
1.3.2放疗方法
(1)放射源：原发灶采用60Co或直线加速器光子线，转移灶采用60Co、X-线或直线加速器电子线。(2)放射程式：连续外照射。(3)放射剂量：原发灶TD64～70Gy/6.5～7周(脑瘤
, 百拇医药
TD55～60Gy/6～7周)；转移灶TD54～60Gy/5.5～6周。每周照射5天，每天一次，周剂量10Gy(脑瘤8～10Gy)。(4)设野：A.鼻咽癌：原发灶以双侧耳前野或面颈联合野为主，如病情需要可辅以鼻前野。转移灶先用前后颈分割野照射36～40Gy后改用双侧颈垂直野照射。B.肺癌：原发灶设前后野，照野包括原发灶及其周围2～3cm正常组织，同侧肺门及纵隔(一般包至对侧气管壁，伴纵隔淋巴结肿大者则包括病变段全纵隔)，放射剂量达40Gy后缩野改斜野追加原发灶和淋巴结受累区及其周围1cm区域。转移灶用直线加速器电子线垂直照射，照射野包括锁骨上下区及下颈区，也可采用60Co照射，剂量达40Gy后改用X线照射。C.食管癌：原发灶设前胸垂直野(野宽6～7cm)和后背两斜野(成角40～50度)避开脊髓照射，野宽5～6cm，野长以病变长度两端各增加3～4cm。转移灶的设野与肺癌相同。D.脑瘤：照射野包括病灶周围脑组织1～2cm，如为星形细胞瘤Ⅳ级者先行全脑放射30Gy。E.头颈癌、乳腺癌：根据病灶部位不同选用常规的放疗设野的方法。
, 百拇医药
1.4观察方法
治疗期间记录放疗后皮肤、粘膜和消化道反应及改善情况，每周全面检查一次，包括体征和血常规，放疗前后检查肝、肾功能、尿常规、血钾、钠、氯各一次。对内脏肿瘤组治疗前、中、后作病灶部位的X线、B超、CT或钡餐等检查各一次。
1.5观察指标
疗效指标采用UICC推荐的实体癌疗效观察通用指标。毒副作用指标采用WHO推荐的毒性反应分级标准。增敏指标：对于体表肿瘤采用增敏比(ER)和放疗结束时肿瘤的局部控制情况(有效率，CR+PR)来评价增敏疗效；
对于内脏肿瘤采用放疗结束时肿瘤的局部控制情况(有效率，CR+PR)来评价增敏疗效。
, 百拇医药
1.6资料收集和统计
所有病例资料统一输入电脑，经数据整理后，统一进行统计处理，统计处理软件使用华西医科大学编写的PEMS统计软件包进行处理。
2 结果
2.1病例资料
共收治病人2069例，189例病人被剔除，剔除原因：3例为放疗后病人；20例为手术后辅助放疗；18例因服药后出现严重的恶心，呕吐不能耐受而退出本研究；148例病人为放射剂量不足而又未达到CR者(<60Gy)。实际可评价病人数为1880例，详见表1。治疗组与对照组各种肿瘤临床分期均无差异。
表1 病人一般资料
治疗组
安慰剂组
, 百拇医药
例数
957
923
男性
711
651
女性
246
272
男/女
1∶0.35
1∶0.42
中位年龄(岁)
, http://www.100md.com
46.0
48.5
年龄范围(岁)
16～90
15～88
诊断
鼻咽癌
263(低鳞255，泡状核8)
247(低鳞242，泡状核5)
肺癌
197(NSCLC179，SCLC18)
215(NSCLC209，SCLC6)
, 百拇医药
食道癌
323(鳞癌)
320(鳞癌)
头颈癌
64(鳞癌56，腺癌8)
42(鳞癌39，腺癌3)
脑瘤
17
16
其它
93
83
2.2放疗剂量
, http://www.100md.com
2.2.1体表肿瘤组：治疗组原发灶平均放疗剂量为68.13±7.16Gy(范围为40～80Gy)，对照组为68.36±6.29Gy(范围为40～80Gy)，两者无显著差异(P>0.05)；治疗组转移灶平均放疗剂量为63.93±8.34Gy(范围为30～86Gy)，对照组为65.85±7.20Gy(范围为40～83Gy)，两者无显著差异(P>0.05)。
2.2.2内脏肿瘤组：治疗组原发灶平均放疗剂量为63.94±4.39Gy(范围为40～81Gy)，对照组为64.46±4.32Gy(范围为40～82Gy)，两者无显著差异(P>0.05)；治疗组转移灶平均放疗剂量为60.01±8.07Gy(范围为30～80Gy)，对照组为62.36±6.53Gy(范围为30～80Gy)，两者无显著差异(P>0.05)。
2.3体表肿瘤的疗效及增敏比
2.3.1原发灶：治疗组原发灶达到PR时的平均放疗剂量为33.64±10.52Gy，对照组为40.12±12.19Gy，两组有非常显著的差异(P<0.01)，增敏比为1.19；治疗组病人原发灶达到CR时的平均放疗剂量为56.44±11.99Gy，而对照组为60.44±10.62Gy，两组有显著的差异(P<0.05)，增敏比为1.07；治疗结束时治疗组病人原发灶达到CR的例数为284例(78.45%)，而对照组为192例(58.89%)，两组有非常显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药
治疗组中鼻咽癌和头颈癌病人原发灶达到PR时的平均放疗剂量均低于对照组，两组之间有显著的差异(P<0.05)，增敏比分别为1.18和1.28。治疗组中鼻咽癌和头颈癌病人原发灶达到CR时的平均放疗剂量也均低于对照组，增敏比分别为1.07和1.06。治疗结束时治疗组鼻咽癌和头颈癌病人原发灶的CR率分别为87.45%和56.25%；对照组分别为68.82%和26.1%，两组病人原发灶CR率相比有非常显著差异(P<0.01，P<0.01)。随着放疗剂量的不断增加，治疗组和对照组鼻咽癌和头颈癌病人的原发灶全消率也逐渐提高，但治疗组病人的原发病灶的全消率增加较对照组显著，详见图1～2。
图1 治疗组和对照组NPC病人原发灶全消率—剂量图
, http://www.100md.com
图2 治疗组和对照组HNC病人原发灶全消率—剂量图
2.3.2转移灶：治疗组病人转移灶达到PR和CR时的平均放疗剂量分别为29.81±11.26Gy和54.61±13.03Gy，而对照组达到PR和CR时的平均放疗剂量为38.27±13.01Gy和58.56±11.83Gy，两组有显著的差异(P<0.01，P<0.05)，增敏比分别为1.28和1.07。治疗组病人转移灶达到CR的例数为168例(76.36%)，而对照组为116例(51.55%)，两组有非常显著差异(P<0.005)。
治疗组NPC病人有转移灶的有190例，对照组中有198例。治疗组病人达到PR和CR时的平均放疗剂量为29.24±11.30Gy和56.39±12.80Gy，而对照组分别为37.02±12.20Gy和59.31±11.23Gy，两组有显著的差异(P<0.05，P<0.05)，增敏比为1.27和1.05；治疗组病人转移灶达到CR的例数为139，CR率为73.15%例；对照组为111例，CR率为56.06%，两组有非常显著差异(P<0.005)。头颈癌和其他肿瘤病人因两组有转移灶的例数太少，故未作显著性检验。
, 百拇医药
2.4内脏肿瘤的疗效
2.4.1原发灶：治疗组共有595例，放疗半量时有效率为58.32%；对照组共有597例，放疗半量时有效率为34.50%，两组之间有显著差异(P<0.01)，放疗结束时治疗组的全消率为44.20%；对照组为17.92%，两组之间有非常显著差异(P<0.001)。
治疗组和对照组肺癌病人放疗半量时两组有效率分别为67.51%和45.58%，治疗组优于对照组(P<0.05)。放疗结束时两组全消率分别为36.04%和10.23%，两者有非常显著差异。治疗组和对照组食道癌病人放疗半量时两组有效率分别为52.32%和25.31%，治疗组优于对照组(P<0.001)。放疗结束时两组全消率分别为50.77%和23.13%，两者有非常显著差异(P<0.001)。
2.4.2转移灶：治疗组和对照组放疗半量时的有效率分别为77.83%和59.47%，两组之间有显著差异(P<0.05)，放疗结束时两组的CR率分别为59.27%和31.37%，两组之间有非常显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药
2.5毒副反应
毒副反应主要以消化道反应为主，表现为恶心、呕吐、及腹泻部分病人同时伴有轻度的骨髓抑制症状如白细胞下降等症状(详见表2)。
表2 治疗组和对照组毒副反应(WHO毒性分级标准)
治疗组
安慰剂组
P值
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
, 百拇医药 0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
*P<0.01
恶心呕吐
110
49
31
8
0
15
33
, 百拇医药
22
5
0
*P<0.01
腹泻
164
13
18
3
0
168
7
10
0
, 百拇医药
0
P>0.05
白细胞↓
145
48
4
1
0
138
44
3
0
0
P>0.05
, 百拇医药
血色素↓
191
5
2
0
0
178
5
2
0
0
P>0.05
血小板↓
195
, 百拇医药
3
0
0
0
179
5
1
0
0
P>0.05
肝功能
174
3
0
, 百拇医药
0
0
151
2
0
0
0
P>0.05
肾功能
177
0
0
0
0
, 百拇医药
153
0
0
0
0
P>0.05
心电图
185
2
0
0
0
173
1
, http://www.100md.com
1
0
0
P>0.05
皮肤反应
105
64
24
5
0
98
50
29
8
, 百拇医药
0
P>0.05
粘膜反应
117
34
38
9
0
115
40
22
8
0
P>0.05
, 百拇医药
其他
174
15
8
1
0
172
16
7
0
0
P>0.05
*有显著性差异
3 讨论
, 百拇医药
马蔺子素是一个具有长碳链的不饱和醌类的化合物，体外培养及动物实验结果提示该化合物对乏氧细胞具有放射增敏作用，而对有氧细胞作用不大。其增敏机制与减少肿瘤细胞内的耗氧量、降低谷胱甘肽的含量、抑制射线引起的DNA单链断裂的修复和阻断癌细胞在G1期等因素有关[2]。本次临床研究的结果提示该药对鼻咽癌、头颈癌、肺癌和食道癌原发灶和鼻咽癌、肺癌转移灶的放射治疗具有增敏效果。而对于头颈癌和食道癌病人的转移灶，由于本次临床研究中入选的病例数不够，目前尚不能下结论。马蔺子素胶囊对其他肿瘤的原发灶和转移灶的增敏作用不明显，可能是由于这组病人病种较多，病理类型较杂，建议在以后的临床研究中进一步深入研究。本次临床研究中我们还观察了体表肿瘤(主要是鼻咽癌)的原发灶消退速度与放射剂量的关系，从图1、2可以看出，治疗组和对照组病人的肿瘤原发灶的消退速度有以下的特点：两组病人的原发灶在40Gy前无太大的差别，随着治疗的继续，两组全消率的差别越来越大。这种情况出现估计是因为放射治疗首先杀灭的是氧合好的肿瘤细胞，40Gy左右以后残留的主要是以乏氧细胞为主的克隆，此时，马蔺子素胶囊作为乏氧细胞增敏剂发挥了作用。因此，治疗组病人在40Gy后肿瘤的全消率开始明显高于对照组。
, 百拇医药
在毒性反应方面，马蔺子素胶囊的主要反应为消化道反应[3,4]。因此，治疗组在消化道方面的毒副反应如恶心、呕吐、腹泻等较对照组多，两组之间的差异具有显著意义(P<0.05)。但临床症状不严重，绝大部分病人经一般对症处理或不作处理均可按计划完成放射治疗。其它毒副反应如骨髓抑制、肝功能、肾功能、EKG等方面两组之间均无差异。在急性放射反应方面，治疗组病人的皮肤反应、粘膜反应、放射性肺炎或放射性食管炎的发生率与对照组相比并无差别。治疗组中鼻咽癌、头颈癌病人的原发灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比范围为1.06～1.28；在肺癌和食道癌病人中，治疗组原发灶半量放疗的有效率比对照组明显为优(67.52%比45.58%和52.32%比25.31%)，全量放疗结束时的CR率亦较对照组明显提高(36.04%比10.23%和50.77%比23.31%)。在转移灶方面，治疗组鼻咽癌病人转移灶达到PR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.05～1.27；内脏肿瘤中治疗组肺癌病人转移灶的半量有效率和全消率均优于对照组，提示马蔺子素胶囊对鼻咽癌和肺癌病人的转移灶也具有放射增敏作用。本次观察只限临床近期疗效的比较，马蔺子素胶囊结合放疗治疗各类癌症是否可以提高远期疗效，尚有待进一步随访观察。
, 百拇医药
参考文献
[1]张力，管忠震，毛志达，等.马蔺子素胶囊放射增敏作用的Ⅱ期临床研究.中国肿瘤临床，安卡-马蔺子素专辑，1997：14
[2]吴少雄，张恩罴，毛志达，等.马蔺子素对鼻咽癌放射增敏效应的Ⅱ期临床试验.中国肿瘤临床，安卡-马蔺子素专辑，1997：35
[3]曲宝玺，李俊春，王骏业，等.Iq7611合并放射治疗食管癌和表浅转移瘤的初步观察.肿瘤，1987，7(5)：198
[4]苗延浚，张宏兴，汪楣，等.Iq7611放射增敏治疗肺癌疗效观察.中国放射肿瘤学，1991，5(1)：23-24
(收稿：1998-04-20修回：1998-12-07), 百拇医药
单位：
闫东、范承经、袁曙光、李常茂、普成荣、韩正林 650101 昆明医学院第二附属医院放射科；陈从云 烧伤科
关键词：烧伤；动脉造影
马蔺子素放射增敏临床研究协作组
马蔺子素放射增敏临床研究协作组
【摘要】目的：评价马蔺子素胶囊对头颈、胸部肿瘤放疗治疗的增敏作用及毒副反应。方法：1880例经病理确诊的肿瘤病人被随机地分为治疗组和对照组，两组病人均采用相同的设野和放射剂量。治疗组在放疗的同时给予140mg(M2·d),对照组单纯放疗。采用增敏比(ER)和肿瘤的局部控制率(CR，或CR+PR)作为增敏的评价指标。结果：治疗组和对照组病人临床特征均无差别。治疗组中鼻咽癌、头颈癌病人的原发灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.06～1.28；治疗组肺癌和食道癌病人原发灶半量放疗的有效率比对照组明显为优(67.52%比45.58%和52.32比25.31%)，全量放疗结束时的CR率亦较对照组明显提高(36.04%比10.23%和50.77%比23.13%)，在转移灶方面，显示治疗组鼻咽癌人转移灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.05～1.27；内脏肿瘤中治疗组肺癌病人转移灶的半量有效率和全消率均优于对照组。在毒性反应方面，治疗组在消化道方面的毒副反应如恶心、呕吐、腹泻等较对照组多。结论：该药对鼻咽癌、头颈癌、肺癌和食道癌原发灶和鼻咽癌、肺癌的转移灶均具有放射增敏作用。本次观察只限临床近期疗效的比较，是否可以提高远期疗效，尚有待进一步随访观察。
, 百拇医药
中图号：R730.55
Clinical study on the radiosensitive effect of irisquinones (Iq7611)
Zhang Li, Mao Zhida, Zhang Enpi, et al
Cancer Center Sun Yat-Sen University of Medical Science, Guangzhou 510060
【Abstract】 Purpose: A prospective clinical trial was conducted to evaluate the radiosensitive effect and the toxicity of Irisquinones (Iq7611) in the treatment of non- small cell lung cancer (NSCLC), esophagus carcinoma, head and neck cancer (HNC), nasopharyngeal carcinoma (NPC). Method and Materials: 1880 cases of pathological proven malignancies were randomized divided into study group or control group. The dosage and method of radiation are identical in the two groups. For the study group, patients were treated with radiotherapy combined Irisquinones 140 mg(M2· d). Patients in the control group received radiotherapy alone. Enhancement Ratio (ER) and local control of primary and metastatic disease severed as target for evaluating the radioseneitive effect of this drug. Result: 510 cases of NPC, 106 cases of HNC, 412 cases of NSCLC, 643 cases of esophagus carcinoma and 209 cases of other malignancies were treated. The patient's characteristics were similar in both arm. For patients with NPC and HNC in study group, average PR and CR radiation dosage、 CR rate of primary disease were superior than that in control group. Enhancement Ration ranged between 1.06 to 1.28; For patients with NSCLC and esophagus carcinoma, the response of half dosage (67.52% v 45.58% and 52.32% v 25.31% ) and CR rate (36.04% v 10.23% and 50.77% v 23.13% ) of primary disease were also superior in study group compared with control group. In study group, average PR and CR radiation dosage、 CR rate of NPC metastatic disease were better than in control group. Enhancement Ratio (ER) were 1.05～ 1.27 (for NPC metastatic disease). The response of metastatic disease for NSCLC patients were better in study group than in control group. Patients in study group had more gastrointestinal side effects such as nausea, vomiting and diarrhea, but the side- effects were mild and well tolerated. Conclusion: This study confirmed that Irisquinones (Iq7611) has radiosensitive effect in the treatment of primary tumor for patients with NPC, HNC, NSCLC and esophagus carcinoma as well as in the treatment of metastatic disease for patients with NPC and NSCLC. However, the role of combine radiotherapy and Iq7611 on long term survival remains to be answered.
, 百拇医药
Key Words: Irisquinones; Radiosensitizer; Radiotherapy
前期研究结果显示[1]：马蔺子素胶囊对头颈癌原发灶的放射治疗具有增敏效果，能加速病灶的缩小，增加病灶的全消率；对肺癌、食道癌等内脏肿瘤原发灶的放射治疗具有增敏效果，能增加放疗半量时的有效率(CR+PR)及放疗结束时病灶的全消率。为进一步评价该药的临床作用及毒副反应，由中山医科大学附属肿瘤医院牵头，组织43家单位组成临床协作组，对该药进行了扩大病例的Ⅲ期临床研究。现将研究结果总结报告如下：
1 资料与方法
1.1病人的选择
经组织学或细胞学证实，过去未放疗过的肿瘤病人，年龄>14岁，身体功能状态(Performens Status PS)0～2级，外周血、肝、肾功能正常。病人有可测量病灶，以往治疗停止>30天。病人有以下情况者不应进入本试验：妊娠、哺乳期妇女及儿童，有放疗禁忌症者拒绝参加本临床研究者。
, 百拇医药
1.2病例与病种
本临床研究将收治的肿瘤分为两大组。一组为体表肿瘤组，指体表有可评价病灶的病人(包括鼻咽癌(NPC)、头颈癌(HNC)、及部分其他肿瘤)；另一组为内脏肿瘤组，指体表无可评价病灶而内脏有可评价病灶的病人(包括肺癌、食管癌、脑瘤及部分内脏肿瘤)。每组随机分为治疗组和对照组。
1.3治疗方案
1.3.1服药方法及剂量：病人随机分为两组，治疗组给予马蔺子素胶囊140mg/M2，每天分两次口服。放疗前后各一次，服药时间从放疗开始至放疗结束，对照组病人单纯放疗。
1.3.2放疗方法
(1)放射源：原发灶采用60Co或直线加速器光子线，转移灶采用60Co、X-线或直线加速器电子线。(2)放射程式：连续外照射。(3)放射剂量：原发灶TD64～70Gy/6.5～7周(脑瘤
, 百拇医药
TD55～60Gy/6～7周)；转移灶TD54～60Gy/5.5～6周。每周照射5天，每天一次，周剂量10Gy(脑瘤8～10Gy)。(4)设野：A.鼻咽癌：原发灶以双侧耳前野或面颈联合野为主，如病情需要可辅以鼻前野。转移灶先用前后颈分割野照射36～40Gy后改用双侧颈垂直野照射。B.肺癌：原发灶设前后野，照野包括原发灶及其周围2～3cm正常组织，同侧肺门及纵隔(一般包至对侧气管壁，伴纵隔淋巴结肿大者则包括病变段全纵隔)，放射剂量达40Gy后缩野改斜野追加原发灶和淋巴结受累区及其周围1cm区域。转移灶用直线加速器电子线垂直照射，照射野包括锁骨上下区及下颈区，也可采用60Co照射，剂量达40Gy后改用X线照射。C.食管癌：原发灶设前胸垂直野(野宽6～7cm)和后背两斜野(成角40～50度)避开脊髓照射，野宽5～6cm，野长以病变长度两端各增加3～4cm。转移灶的设野与肺癌相同。D.脑瘤：照射野包括病灶周围脑组织1～2cm，如为星形细胞瘤Ⅳ级者先行全脑放射30Gy。E.头颈癌、乳腺癌：根据病灶部位不同选用常规的放疗设野的方法。
, 百拇医药
1.4观察方法
治疗期间记录放疗后皮肤、粘膜和消化道反应及改善情况，每周全面检查一次，包括体征和血常规，放疗前后检查肝、肾功能、尿常规、血钾、钠、氯各一次。对内脏肿瘤组治疗前、中、后作病灶部位的X线、B超、CT或钡餐等检查各一次。
1.5观察指标
疗效指标采用UICC推荐的实体癌疗效观察通用指标。毒副作用指标采用WHO推荐的毒性反应分级标准。增敏指标：对于体表肿瘤采用增敏比(ER)和放疗结束时肿瘤的局部控制情况(有效率，CR+PR)来评价增敏疗效；
对于内脏肿瘤采用放疗结束时肿瘤的局部控制情况(有效率，CR+PR)来评价增敏疗效。
, 百拇医药
1.6资料收集和统计
所有病例资料统一输入电脑，经数据整理后，统一进行统计处理，统计处理软件使用华西医科大学编写的PEMS统计软件包进行处理。
2 结果
2.1病例资料
共收治病人2069例，189例病人被剔除，剔除原因：3例为放疗后病人；20例为手术后辅助放疗；18例因服药后出现严重的恶心，呕吐不能耐受而退出本研究；148例病人为放射剂量不足而又未达到CR者(<60Gy)。实际可评价病人数为1880例，详见表1。治疗组与对照组各种肿瘤临床分期均无差异。
表1 病人一般资料
治疗组
安慰剂组
, 百拇医药
例数
957
923
男性
711
651
女性
246
272
男/女
1∶0.35
1∶0.42
中位年龄(岁)
, http://www.100md.com
46.0
48.5
年龄范围(岁)
16～90
15～88
诊断
鼻咽癌
263(低鳞255，泡状核8)
247(低鳞242，泡状核5)
肺癌
197(NSCLC179，SCLC18)
215(NSCLC209，SCLC6)
, 百拇医药
食道癌
323(鳞癌)
320(鳞癌)
头颈癌
64(鳞癌56，腺癌8)
42(鳞癌39，腺癌3)
脑瘤
17
16
其它
93
83
2.2放疗剂量
, http://www.100md.com
2.2.1体表肿瘤组：治疗组原发灶平均放疗剂量为68.13±7.16Gy(范围为40～80Gy)，对照组为68.36±6.29Gy(范围为40～80Gy)，两者无显著差异(P>0.05)；治疗组转移灶平均放疗剂量为63.93±8.34Gy(范围为30～86Gy)，对照组为65.85±7.20Gy(范围为40～83Gy)，两者无显著差异(P>0.05)。
2.2.2内脏肿瘤组：治疗组原发灶平均放疗剂量为63.94±4.39Gy(范围为40～81Gy)，对照组为64.46±4.32Gy(范围为40～82Gy)，两者无显著差异(P>0.05)；治疗组转移灶平均放疗剂量为60.01±8.07Gy(范围为30～80Gy)，对照组为62.36±6.53Gy(范围为30～80Gy)，两者无显著差异(P>0.05)。
2.3体表肿瘤的疗效及增敏比
2.3.1原发灶：治疗组原发灶达到PR时的平均放疗剂量为33.64±10.52Gy，对照组为40.12±12.19Gy，两组有非常显著的差异(P<0.01)，增敏比为1.19；治疗组病人原发灶达到CR时的平均放疗剂量为56.44±11.99Gy，而对照组为60.44±10.62Gy，两组有显著的差异(P<0.05)，增敏比为1.07；治疗结束时治疗组病人原发灶达到CR的例数为284例(78.45%)，而对照组为192例(58.89%)，两组有非常显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药
治疗组中鼻咽癌和头颈癌病人原发灶达到PR时的平均放疗剂量均低于对照组，两组之间有显著的差异(P<0.05)，增敏比分别为1.18和1.28。治疗组中鼻咽癌和头颈癌病人原发灶达到CR时的平均放疗剂量也均低于对照组，增敏比分别为1.07和1.06。治疗结束时治疗组鼻咽癌和头颈癌病人原发灶的CR率分别为87.45%和56.25%；对照组分别为68.82%和26.1%，两组病人原发灶CR率相比有非常显著差异(P<0.01，P<0.01)。随着放疗剂量的不断增加，治疗组和对照组鼻咽癌和头颈癌病人的原发灶全消率也逐渐提高，但治疗组病人的原发病灶的全消率增加较对照组显著，详见图1～2。
图1 治疗组和对照组NPC病人原发灶全消率—剂量图
, http://www.100md.com
图2 治疗组和对照组HNC病人原发灶全消率—剂量图
2.3.2转移灶：治疗组病人转移灶达到PR和CR时的平均放疗剂量分别为29.81±11.26Gy和54.61±13.03Gy，而对照组达到PR和CR时的平均放疗剂量为38.27±13.01Gy和58.56±11.83Gy，两组有显著的差异(P<0.01，P<0.05)，增敏比分别为1.28和1.07。治疗组病人转移灶达到CR的例数为168例(76.36%)，而对照组为116例(51.55%)，两组有非常显著差异(P<0.005)。
治疗组NPC病人有转移灶的有190例，对照组中有198例。治疗组病人达到PR和CR时的平均放疗剂量为29.24±11.30Gy和56.39±12.80Gy，而对照组分别为37.02±12.20Gy和59.31±11.23Gy，两组有显著的差异(P<0.05，P<0.05)，增敏比为1.27和1.05；治疗组病人转移灶达到CR的例数为139，CR率为73.15%例；对照组为111例，CR率为56.06%，两组有非常显著差异(P<0.005)。头颈癌和其他肿瘤病人因两组有转移灶的例数太少，故未作显著性检验。
, 百拇医药
2.4内脏肿瘤的疗效
2.4.1原发灶：治疗组共有595例，放疗半量时有效率为58.32%；对照组共有597例，放疗半量时有效率为34.50%，两组之间有显著差异(P<0.01)，放疗结束时治疗组的全消率为44.20%；对照组为17.92%，两组之间有非常显著差异(P<0.001)。
治疗组和对照组肺癌病人放疗半量时两组有效率分别为67.51%和45.58%，治疗组优于对照组(P<0.05)。放疗结束时两组全消率分别为36.04%和10.23%，两者有非常显著差异。治疗组和对照组食道癌病人放疗半量时两组有效率分别为52.32%和25.31%，治疗组优于对照组(P<0.001)。放疗结束时两组全消率分别为50.77%和23.13%，两者有非常显著差异(P<0.001)。
2.4.2转移灶：治疗组和对照组放疗半量时的有效率分别为77.83%和59.47%，两组之间有显著差异(P<0.05)，放疗结束时两组的CR率分别为59.27%和31.37%，两组之间有非常显著差异(P<0.01)。
, 百拇医药
2.5毒副反应
毒副反应主要以消化道反应为主，表现为恶心、呕吐、及腹泻部分病人同时伴有轻度的骨髓抑制症状如白细胞下降等症状(详见表2)。
表2 治疗组和对照组毒副反应(WHO毒性分级标准)
治疗组
安慰剂组
P值
0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
, 百拇医药 0
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
*P<0.01
恶心呕吐
110
49
31
8
0
15
33
, 百拇医药
22
5
0
*P<0.01
腹泻
164
13
18
3
0
168
7
10
0
, 百拇医药
0
P>0.05
白细胞↓
145
48
4
1
0
138
44
3
0
0
P>0.05
, 百拇医药
血色素↓
191
5
2
0
0
178
5
2
0
0
P>0.05
血小板↓
195
, 百拇医药
3
0
0
0
179
5
1
0
0
P>0.05
肝功能
174
3
0
, 百拇医药
0
0
151
2
0
0
0
P>0.05
肾功能
177
0
0
0
0
, 百拇医药
153
0
0
0
0
P>0.05
心电图
185
2
0
0
0
173
1
, http://www.100md.com
1
0
0
P>0.05
皮肤反应
105
64
24
5
0
98
50
29
8
, 百拇医药
0
P>0.05
粘膜反应
117
34
38
9
0
115
40
22
8
0
P>0.05
, 百拇医药
其他
174
15
8
1
0
172
16
7
0
0
P>0.05
*有显著性差异
3 讨论
, 百拇医药
马蔺子素是一个具有长碳链的不饱和醌类的化合物，体外培养及动物实验结果提示该化合物对乏氧细胞具有放射增敏作用，而对有氧细胞作用不大。其增敏机制与减少肿瘤细胞内的耗氧量、降低谷胱甘肽的含量、抑制射线引起的DNA单链断裂的修复和阻断癌细胞在G1期等因素有关[2]。本次临床研究的结果提示该药对鼻咽癌、头颈癌、肺癌和食道癌原发灶和鼻咽癌、肺癌转移灶的放射治疗具有增敏效果。而对于头颈癌和食道癌病人的转移灶，由于本次临床研究中入选的病例数不够，目前尚不能下结论。马蔺子素胶囊对其他肿瘤的原发灶和转移灶的增敏作用不明显，可能是由于这组病人病种较多，病理类型较杂，建议在以后的临床研究中进一步深入研究。本次临床研究中我们还观察了体表肿瘤(主要是鼻咽癌)的原发灶消退速度与放射剂量的关系，从图1、2可以看出，治疗组和对照组病人的肿瘤原发灶的消退速度有以下的特点：两组病人的原发灶在40Gy前无太大的差别，随着治疗的继续，两组全消率的差别越来越大。这种情况出现估计是因为放射治疗首先杀灭的是氧合好的肿瘤细胞，40Gy左右以后残留的主要是以乏氧细胞为主的克隆，此时，马蔺子素胶囊作为乏氧细胞增敏剂发挥了作用。因此，治疗组病人在40Gy后肿瘤的全消率开始明显高于对照组。
, 百拇医药
在毒性反应方面，马蔺子素胶囊的主要反应为消化道反应[3,4]。因此，治疗组在消化道方面的毒副反应如恶心、呕吐、腹泻等较对照组多，两组之间的差异具有显著意义(P<0.05)。但临床症状不严重，绝大部分病人经一般对症处理或不作处理均可按计划完成放射治疗。其它毒副反应如骨髓抑制、肝功能、肾功能、EKG等方面两组之间均无差异。在急性放射反应方面，治疗组病人的皮肤反应、粘膜反应、放射性肺炎或放射性食管炎的发生率与对照组相比并无差别。治疗组中鼻咽癌、头颈癌病人的原发灶达到PR和CR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比范围为1.06～1.28；在肺癌和食道癌病人中，治疗组原发灶半量放疗的有效率比对照组明显为优(67.52%比45.58%和52.32%比25.31%)，全量放疗结束时的CR率亦较对照组明显提高(36.04%比10.23%和50.77%比23.31%)。在转移灶方面，治疗组鼻咽癌病人转移灶达到PR的平均放疗剂量、治疗结束时的CR率，均优于对照组，增敏比为1.05～1.27；内脏肿瘤中治疗组肺癌病人转移灶的半量有效率和全消率均优于对照组，提示马蔺子素胶囊对鼻咽癌和肺癌病人的转移灶也具有放射增敏作用。本次观察只限临床近期疗效的比较，马蔺子素胶囊结合放疗治疗各类癌症是否可以提高远期疗效，尚有待进一步随访观察。
, 百拇医药
参考文献
[1]张力，管忠震，毛志达，等.马蔺子素胶囊放射增敏作用的Ⅱ期临床研究.中国肿瘤临床，安卡-马蔺子素专辑，1997：14
[2]吴少雄，张恩罴，毛志达，等.马蔺子素对鼻咽癌放射增敏效应的Ⅱ期临床试验.中国肿瘤临床，安卡-马蔺子素专辑，1997：35
[3]曲宝玺，李俊春，王骏业，等.Iq7611合并放射治疗食管癌和表浅转移瘤的初步观察.肿瘤，1987，7(5)：198
[4]苗延浚，张宏兴，汪楣，等.Iq7611放射增敏治疗肺癌疗效观察.中国放射肿瘤学，1991，5(1)：23-24
(收稿：1998-04-20修回：1998-12-07), 百拇医药